在糖尿病治療領域內有著這樣一種降糖藥——二甲雙胍，它不僅是目前使用最廣泛、最經典的口服降糖藥。近些年來，我們驚訝的發現這種降糖藥竟然還擁有抗癌、抗衰老等等神奇的功能。
近日，發表在《OncoImmunology》（腫瘤免疫學）上的一項研究就為我們全面概述了二甲雙胍是怎樣攜手免疫細胞對抗癌癥的：
增強T細胞功能、抑制腫瘤微環境的免疫抑制、阻止癌細胞的PD-L1表達、改善腸道菌群以及二甲雙胍聯合免疫檢查點抑制劑如何在臨床試驗中大展拳腳。
早在10年前，科學家們就發現二甲雙胍可以提高T細胞的功能，它通過抑制mTORC1的信號傳遞增加記憶T細胞的數量并促進癌細胞的凋亡。因此，二甲雙胍也被認為可以提高疫苗接種的質量和有效率。
二甲雙胍
一般來說，當T細胞攻擊癌細胞的能力，即分泌細胞因子的功能逐漸喪失時，T細胞就將逐步免疫衰竭并死亡。而科學家們發現，二甲雙胍就能逆轉這個現象！
二甲雙胍可以將T細胞從凋亡的狀態中起死回生，一步步恢復原先分泌細胞因子的功能，并幫助T細胞來到腫瘤細胞身邊，殺死腫瘤細胞。在白血病、黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌、腸癌以及乳腺癌中都觀察到了二甲雙胍可以顯著的增加T細胞的能力。
腫瘤微環境就像是腫瘤組織的“萬里長城”，阻斷著其他細胞對癌細胞的進攻。但是在這個圍墻中，不僅有癌細胞自己、還有與癌細胞“狼狽為奸”的巨噬細胞、樹突狀細胞、免疫抑制細胞，還有嘗試攻擊癌細胞的免疫細胞。
被癌細胞“策反”的巨噬細胞不僅會損害正常T細胞的功能，自身還會“變身”成另一種激活的M2表型，促進腫瘤組織周圍的血管生成，幫助腫瘤細胞的轉移和侵襲，并抑制抗腫瘤免疫反應。但是科學家們發現，二甲雙胍就可以阻止這個過程，抑制巨噬細胞的分化預防腫瘤細胞的轉移。
癌細胞的代謝變化與致癌和抑癌通路的異常密切相關，而這些都有助于PD-L1的表達。先前我們就發現，在癌細胞的PI3K-AKT-mTOR代謝途徑中，癌細胞通過促進各種營養物質的攝取和利用，以及通過促進PD-L1在腫瘤細胞的高表達來形成對免疫細胞的免疫逃逸。
近年來，科學家發現二甲雙胍可以通過癌細胞內的相關蛋白降解而降低PD-L1的穩定性和膜定位，阻止癌細胞的PD-L1表達。同時，這一過程也可以增強細胞毒性T細胞對癌細胞的殺傷性。在以往的乳腺癌實驗中，也顯示經過二甲雙胍的乳腺癌細胞的PD-L1表達水平明顯降低。
人體的腸道內大約寄生著10萬億個細菌，這些菌群不僅可以合成人體所需的維生素等營養物質，最早在之前研究就發現這些居住在腸道內的微生物還參與了免疫調節，具有抗腫瘤的作用。
而最近，科學家們更是發現這些腸道菌群可以影響免疫檢查點抑制劑的療效。可以通過改變晚期癌癥患者體內的腸道菌群來提高T細胞對癌細胞的浸潤以及PD-1藥物的療效。
另一方面，我們逐漸發現二甲雙胍作為降糖藥其中關鍵的一步就是通過調節腸道菌群來調節血糖。不僅如此，在二甲雙胍調節腸道菌群時產生的一些物質正好可以促進T細胞的作用并且減輕炎癥反應。
被稱為“神藥”的二甲雙胍可以通過各個方面，提高免疫細胞的功能，阻止癌細胞侵襲轉移。
那么二甲雙胍聯合免疫檢查點抑制劑又將擦出怎樣的火花呢？
在一項惡性黑色素瘤患者的試驗中，無論是在單獨使用PD-1抑制劑或者CTLA-4或者兩者聯合使用的患者中，聯合使用二甲雙胍的患者在客觀緩解率、疾病控制率以及無進展生存率方面都明顯提高。
在頭頸部鱗狀細胞癌、晚期非小細胞肺癌中也都看到了類似了療效：經過二甲雙胍的治療，T細胞的功能和腫瘤清除率都明顯提高。
目前，二甲雙胍聯合免疫檢查點抑制劑的大規模臨床試驗也正在進行中。未來，二甲雙胍將有望成為癌癥免疫治療的常規輔助用藥。
參考資料： Sara Verdura, Elisabet Cuyàs, et al. Metformin as an archetype immuno-metabolic adjuvant for cancer immunotherapy, OncoImmunology(2019)
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